安立生坦片的成份

1. 安立生坦片的成份

化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸化学结构式： 分子式：C22H22N2O4分子量：378.42

2. 安立生坦片的适应症

适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

3. 安立生坦片的介绍

安立生坦片，适应症为适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

4. 安立生坦片的禁忌

妊娠分级X在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day时有致畸作用 ；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见【凡瑞克警告】部分）。

5. 安立生坦片的用法用量

成人剂量起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测（见【注意事项】部分）。育龄期女性女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见【禁忌】和【注意事项】部分）。已存在肝脏损害不推荐在中重度肝功能损害的患者中应用凡瑞克（见【注意事项】部分）。目前尚无在轻度肝功能损害患者中的应用信息；但是，此类患者对安立生坦的暴露可能会有所增加。

6. 安立生坦片的不良反应

临床试验经验关于潜在性肝脏损害的讨论参见黑框警告，而关于血液学变化的讨论参见【注意事项】部分。凡瑞克的安全性数据来自两项在肺动脉高压患者中开展的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四项在483名肺动脉高压患者（每日一次服用剂量分别为1、2.5、5、或10mg）中开展的安慰剂对照研究。在这些研究中，受试者与凡瑞克接触的时间为1天到4年不等（N=418接触至少6个月，N=343接触至少1年）。在ARIES-1和ARIES-2中，总共261名患者每日一次服用剂量分别为2.5、5、或10mg的凡瑞克，而132名患者服用安慰剂。在接受凡瑞克治疗的患者中不良事件发生率＞3%，明显高于安慰剂组（见下表）。 注意：这个表格包括了所有在本药治疗组中发生率]3%并且高于安慰剂组的不良事件，而且这些事件在本药治疗组和安慰剂组中发生率的差别≥1%。大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，本药治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关。仅有少数几种药物不良反应的发生率在不同年龄和性别的患者中发生率有显著差异。年轻患者中（[65岁），本药治疗组的外周性水肿发生率（14% ；29/205例）和安慰剂组（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（]65岁），本药治疗组（29% ；16/56例）的外周性水肿发生率高于安慰剂组（4% ；1/28例）。此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组因为不良事件（与肺动脉高压不相关）而中断治疗的发生率（2% ；5/261例）与安慰剂（2% ；3/132例）相近。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组中严重不良事件（与肺动脉高压不相关）的发生率（5% ；13/261例）与安慰剂组（7% ；9/132例）相近。上市后经验下述不良反应是在本药获得批准后的使用过程中被识别的 ：液体潴留（见【凡瑞克注意事项】部分），心衰（与液体潴留相关），超敏反应（如血管性水肿、皮疹），以及贫血。因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。

7. 安立生坦片的药理毒理

作用机制内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1 mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011 nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（]4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。药效学心脏电生理在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用凡瑞克10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三组仅服用安慰剂。凡瑞克10 mg每日1次对QTc间期没有明显影响。40 mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5 ms，95%可信区间上限为9 ms。对于那些每日服用5-10 mg凡瑞克、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。致癌作用、诱变作用、和生育力受损为期长达两年的口服致癌研究在大鼠（起始剂量为10、30、和60 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]为基础则是人类最大推荐剂量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（起始剂量为50、150、和250 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]为基础则是MRHD的28-140倍）中开展。在大鼠研究中，因为其对生存率的影响，高与中剂量的雄性和雌性组在第51周时分别将剂量降为40和20 mg/kg/天。高剂量雄性和雌性组在第69和第93周时都分别进行了停药。唯一的与安立生坦相关的致癌性证据是出现在雄性大鼠中的阳性趋势，即中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发病率（高剂量组不纳入分析），以及在高剂量组雄性中发生乳腺纤维腺瘤。在小鼠研究中，高剂量雄性和雌性组在第39周时将它们的剂量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时完全停药。在小鼠的任何剂量组中，安立生坦都与肿瘤没有关联。在培养的人淋巴细胞中进行的染色体畸变试验检测到了致癌性的阳性结果（所采用的药物浓度可产生中到高度毒性）。在体外细菌（Ames实验）或体内大鼠（微核试验，DNA合成检测法）实验中，没有证据显示安立生坦有遗传毒性。在啮齿类动物中长期应用内皮素受体拮抗剂与睾丸小管萎缩和生育力受损相关。在使用剂量≥10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦喂养两年的大鼠中可以观察到睾丸小管变性。在使用剂量≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦喂养两年的小鼠中也可以观察到睾丸发病率的升高。在生育研究中（给雄性大鼠喂养的安立生坦剂量≥50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以观察到药物对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响。在剂量]10 mg/kg/天时，也可以观察到对生育力和精子的组织病理学没有影响。

8. 安立生坦片的注意事项

潜在的肝脏损害（参见黑框警告）应用内皮素受体拮抗剂治疗会产生剂量依赖性的肝脏损害，这主要表现为血清转氨酶（ALT或AST）的升高，但有时也伴有肝功能异常（胆红素升高）。转氨酶升高超过正常值上限3倍以上（3×ULN）同时伴有总胆红素＞2×ULN是潜在严重肝脏损害的标志。在所有凡瑞克临床研究中都已对肝功能进行密切监测。对于所有接受凡瑞克治疗的患者（N=483），为期12周的治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为0.8%，而＞8成ULN的发生率为0.2%。对于所有接受安慰剂治疗的患者，为期12周的治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.3%，而＞8成ULN的发生率为0.0%。为期1年凡瑞克治疗的患者中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.8%，而而＞8成ULN的发生率为0.5%。有一例转氨酶升高＞3×ULN的病例同时伴有胆红素升高＞2×ULN。在开始凡瑞克治疗之前和开始治疗后的每个月都必需检测肝脏化学指标。如果转氨酶水平升高＞3 × ULN并≤5×ULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为＞3 × ULN并≤5×ULN，则减少每日剂量，或者中断治疗并每2周监测一次直至转氨酶水平＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞5 × ULN并≤8 × ULN，应立即停用本药并应监测转氨酶水平直至＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞8 × ULN，应立即停止治疗并且不应该再开始治疗。